Il trattamento antibiotico può esacerbare il biofilm

npj Biofilm e microbiomi volume 9, numero articolo: 26 (2023) Citare questo articolo

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L'imbroglio del quorum, un processo socio-microbiologico basato su mutazioni nei sistemi di rilevamento della densità cellulare (rilevamento del quorum), è emerso come un importante contributo all'infezione associata al biofilm nel principale patogeno umano Staphylococcus aureus. Questo perché l’inattivazione del sistema di rilevamento del quorum Agr degli stafilococchi porta alla formazione pronunciata di biofilm, aumentando la resistenza agli antibiotici e ai meccanismi di difesa immunitaria. Poiché le infezioni da biofilm in clinica di solito progrediscono sotto trattamento antibiotico, abbiamo studiato se tale trattamento promuove l'infezione da biofilm attraverso la promozione dell'imbroglio del quorum. Lo sviluppo del quorum cheater è stato stimolato da diversi antibiotici utilizzati nel trattamento delle infezioni da biofilm da stafilococco più fortemente nel biofilm che nella modalità di crescita planctonica. Le concentrazioni sub-inibitorie di levofloxacina e vancomicina sono state studiate per il loro impatto sull'infezione associata a biofilm (infezione associata a catetere sottocutaneo e associata a protesi), dove, contrariamente a un modello di infezione cutanea sottocutanea non associata a biofilm, un aumento significativo dell'infezione è stata osservata la carica batterica e lo sviluppo di mutanti agr. I nostri risultati dimostrano direttamente lo sviluppo della disfunzionalità dell’Agr nei modelli di infezione associati al biofilm animale e rivelano che un trattamento antibiotico inappropriato può essere controproducente per tali infezioni poiché promuove l’imbroglio del quorum e lo sviluppo associato di biofilm.

Le infezioni nosocomiali (HAI) associate all’assistenza sanitaria colpiscono in media il 7,6% dei pazienti ospedalizzati nei paesi ad alto reddito1. Negli Stati Uniti, la mortalità dovuta alle IOS è stata stimata a circa 99.000 decessi all’anno2 e rimane sostanziale nonostante un recente calo3. Nei paesi a basso reddito, l’incidenza e la mortalità delle ICA sono ancora più elevate1,4. Molte ICA derivano da infezioni di dispositivi medici a permanenza, come impianti chirurgici, dispositivi protesici e cateteri del tratto urinario, endovenosi o associati alla linea centrale5. L'esito spesso fatale delle infezioni associate ai dispositivi è dovuto principalmente a infezioni del flusso sanguigno che hanno origine dai dispositivi infetti6,7. Ad esempio, le infezioni del flusso sanguigno associate alla linea centrale (CLABSI), uno dei tipi più mortali di ICA, hanno un tasso di mortalità del 12-25%8. Le infezioni associate ai dispositivi sono notoriamente difficili da trattare a causa della formazione di biofilm. I biofilm sono agglomerati batterici che possono ricoprire la superficie interna ed esterna del dispositivo e mostrano una pronunciata resistenza agli antibiotici9,10,11,12. Per questo motivo, le infezioni associate ai dispositivi sono rimaste particolarmente difficili da trattare anche con le moderne strategie di sviluppo dei farmaci13.

Una delle cause più frequenti di infezioni associate ai dispositivi è lo Staphylococcus aureus14. Rispetto ad altri batteri spesso presenti in queste infezioni, come gli stafilococchi coagulasi-negativi strettamente correlati, le infezioni associate ai dispositivi con S. aureus mostrano tipicamente una progressione clinica e un esito più gravi a causa della virulenza più pronunciata di S. aureus14,15, 16. Lo S. aureus è noto per la sua eccezionale riluttanza verso il trattamento antibiotico17, in parte dovuto a specifici geni di resistenza agli antibiotici, come mecA nello S. aureus resistente alla meticillina (MRSA)17,18. Tuttavia, anche gli antibiotici che normalmente uccidono efficacemente l'MRSA, come la vancomicina, hanno un'attività fortemente ridotta contro l'MRSA nei biofilm19,20, e anche i biofilm formati da S. aureus meticillino-sensibile (MSSA) mostrano una pronunciata resistenza al trattamento antibiotico21,22. Pertanto, comprendere i meccanismi di resistenza agli antibiotici nell’infezione da biofilm è essenziale per migliorare le strategie terapeutiche per questo importante patogeno nosocomiale.

Negli ultimi decenni è stata condotta un’intensa ricerca sulle basi molecolari della formazione del biofilm. Nello S. aureus e in altri patogeni che formano biofilm, ciò ha portato all'identificazione di un'ampia varietà di molecole che, con capacità strutturale, metabolica o regolatoria, partecipano alla formazione del biofilm23,24. Ad esempio, i sistemi di rilevamento del quorum (QS), che adattano la fisiologia batterica alle mutevoli condizioni determinate dall’aumento della densità cellulare, hanno un ruolo chiave nello sviluppo del biofilm in molti batteri25,26. In S. aureus esiste un sistema QS, chiamato Agr, che sta per regolatore del gene accessorio27,28. Agr controlla diversi fattori che contribuiscono allo sviluppo del biofilm, tra cui proteasi e nucleasi che degradano la matrice del biofilm e moduline fenolo-solubili (PSM), che sono peptidi anfipatici che strutturano i biofilm prevenendo interazioni non covalenti tra le macromolecole della matrice23,29,30. L'assenza di PSM porta ad una diminuzione della formazione di canali del biofilm e di biofilm complessivamente più spessi e compatti, ad un livello altrettanto pronunciato come osservato nei mutanti agr, indicando un ruolo chiave dei PSM nello sviluppo del biofilm31. Abbiamo anche confermato il ruolo di Agr e PSM in S. aureus e S. epidermidis in modelli di infezioni associate al biofilm25,31,32,33,34. Tuttavia, questi rappresentano esempi piuttosto rari in cui sono stati utilizzati modelli di infezione da biofilm per confermare la validità dei risultati in vitro25. In generale, la dinamica dell’infezione da biofilm rimane non completamente compresa.